Okolice Wiżajny były zasiedlone już przez plemiona jaćwieskie. Według legend już w XIV wieku stała tu karczma, w której podawano raki po litewsku „weżys” i stąd właśnie ma pochodzić nazwa miejscowości. Pierwsze wzmianki o okolicach w źródłach pisanych pochodzą z 1549 roku, kiedy królowa Bona nadała Wiżajny we władanie bojarowi Piotrowi Łysemu. Od tego czasu nastąpiła kolonizacja tych ziem, głównie przez Litwinów, oraz założenie miasta Wiżajny jako ośrodka wymiany handlowej. Prawa miejskie nadano prawdopodobnie w 1570 roku.
W opisie Wiżajn z 1606 roku wymienia się siedem ulic oraz kościół parafialny. Potop szwedzki i idące za nimi pożary i epidemie zahamowały rozwój miasta. Mimo tego król Jan III Sobieski potwierdził prawa miejskie w 1693 i kolejny raz w 1792 roku. W okresie Rzeczpospolitej Szlacheckiej dochodziło do konfliktów religijnych i najść na kościół przez dysydentów.

Do XIX wieku miasto miało charakter rolniczy, większość mieszkańców zajmowała się rolnictwem, rzemiosło było słabo rozwinięte. W XIX stuleciu rosła liczba mieszkańców, głównie dzięki funkcjonowaniu komory celnej i rozwijającemu się przemytowi. Powstawały nowe budowle, głównie sakralne – kościół, zbór ewangelicki dla przybywających zza granicy kolonistów niemieckich oraz żydowskie miejsce kultu. W 1845 roku założono nowy rynek i dokonano częściowej regulacji Wiżajn, które jednak wkrótce – w 1870 roku – straciły prawa miejskie. Po I wojnie światowej spadła liczba ludności. Większość nadal utrzymywała się z rolnictwa.

Po wybuchu II wojny światowej Wiżajny dostały się pod niemiecką okupację. Niemcy po zajęciu osady dokonali pogromu Żydów, zorganizowano też obóz dla polskich patriotów. Istniała tu placówka AK, a w okolicach skrywały się oddziały partyzanckie. W trakcie działań wojennych Wiżajny zostały zniszczone w ponad 70%.