Pierwsze informacje na temat Milejczyc pochodzą z XV w. i dotyczą istnienia w tym miejscu osady – miejsca odpoczynku podróżnych. Tędy bowiem przebiegał trakt królewski do Brześcia Litewskiego.

W 1516 r. Zygmunt Stary nadał Milejczycom prawa miejskie (lokacja na prawie magdeburskim). W tych latach powstały też dwie parafie: prawosławna i katolicka. Początkowo miasto należało do województwa trockiego, później do podlaskiego, a od 1517 r. do nowo utworzonego brzeskiego. W XVI w. Milejczyce były dosyć dobrze rozwinięte, działało tu kilkanaście karczm oraz wiele warsztatów rzemieślniczych.

W 1857 r. wybudowano pierwszą synagogę. Dwa lata później w mieście wybuchł duży pożar

Po I wojnie światowej Milejczyce straciły na znaczeniu, zostały pozbawione m.in. praw miejskich. W okresie międzywojennym miejscowość ta była ważnym ośrodkiem letniskowym ludności żydowskiej przyjeżdżającej tu z całej Polski z powodu mikroklimatu leśnego. W czasie II wojny światowej w Milejczycach utworzono getto.