Pierwsza kronikarska wzmianka o Bielsku Podlaskim pochodzi z 1253 roku (latopis halicko-wołyński). Kolejna dotyczy bitwy książąt ruskich z Jaćwingami, stoczonej w okolicach Bielska Podlaskiego w 1264 roku. Po 1320 r. miasto weszło w skład Wielkiego Księstwa Litewskiego. Pozycja Bielska poprawiła się po objęciu tronu polskiego przez Władysława Jagiełłę. Bielsk leżał na trasie ruchliwego szlaku komunikacyjnego z Krakowa do Grodna i Wilna.

Wiek XVI okazał się bardzo korzystny dla rozwoju miasta. Miejscowi notable, przede wszystkim Sieheniewiczowie, prowadzili za pośrednictwem portu w Narwi handel z Gdańskiem, głównie drewnem i wyrobami garbarskimi. Wzrosła znacznie liczba ludności; w II połowie XVI w. Bielsk Podlaski liczył około 4–5 tys. mieszkańców. Dramatyczne chwile miasto przeżyło w 1564 r. W czasie Sejmu Litewskiego, w którym uczestniczył Zygmunt August, spłonął drewniany zamek. Kilka lat po pożarze Bielsk wszedł w skład Korony Polskiej. Liczył wówczas ponad 550 domów i był największym miastem na Podlasiu. Wielki pożar z 1591 r. zniszczył większość jego zabudowy.

Okres potopu szwedzkiego przyniósł katastrofę ekonomiczną i wyludnienie. W mieście pozostało jedynie kilkadziesiąt zamieszkałych domów, prawie całkowicie zostało zniszczone rzemiosło. Wojny i epidemie z początku XVIII w. mieście dokonały kolejnych spustoszeń.

W latach 1779–1781 w Bielsku działała królewska komisja Boni Ordninis (Dobrego Porządku), która dokładnie opisała miasto i przedmieścia wiejskie oraz próbowała zaradzić wielu lokalnym problemom natury gospodarczej i społecznej. Lustracja, sporządzona przez Komisję, wykazała 269 zamieszkałych posesji oraz 97 rzemieślników. Najliczniejsi byli garbarze i kuśnierze.

W 1807 r. Bielsk wszedł w skład Imperium Rosyjskiego. W 1897 r. liczył już 8,4 tys. mieszkańców. W mieście funkcjonowała szkoła miejska, kilka szkół parafialnych, 4 parafie prawosławne, rzymskokatolicka, kilka synagog. W 1915 r. w wyniku działań wojennych ponad połowa mieszkańców opuściła Bielsk, udając się na uchodźstwo (tzw. bieżeństwo).

W 1930 r. miasto liczyło zaledwie 6352 mieszkańców, ale w 1939 r. – już 8,2 tysiąca. Po wybuchu wojny, instytucje publiczne funkcjonowały jeszcze do 6 września 1939 roku. Tydzień później do miasta wkroczyły oddziały niemieckie, aby 23 września ustąpić wojskom radzieckim. 22 czerwca 1941 roku miasto ponownie zajęły wojska niemieckie. W czasie okupacji, Niemcy zamordowali ok. 800 Polaków w tzw. Lesie Pilickim (m. in. nauczycieli, urzędników, księży) oraz zorganizowali getto dla Żydów w rejonie ul. Mickiewicza, Kazimierzowskiej, Jagiellońskiej i Kopernika. Getto zostało zlikwidowane 2 listopada 1942 roku. Większość jego więźniów zginęła w niemieckim nazistowskim obozie zagłady Treblinka.

W 2008 r. Bielsk Podlaski liczył 27 787 mieszkańców. Obecnie jest to miasto powiatowe w województwie podlaskim.