Najwcześniejszym przekazem archiwalnym dotyczącym Orli jest wzmianka pochodząca z 1507 r. Dotyczy ona nadania przez króla terenów, gdzie obecnie położona jest Orla, jak również z terenów okolicznych w powiecie bielskim, pisarzowi, wojewodzie trockiemu Jaśkowi Iwanowiczowi. Wraz z nadaniem król zezwolił wojewodzie trockiemu założyć w Orli miasto, co nastąpiło w późniejszym okresie. Wzmianka o Orli pochodząca z 1529 r. mówi o rodzie Bohawitynowiczów z tej miejscowości. W 1585 r. Orla przeszła jako wiano w posiadanie Radziwiłłów. W 1618 r. Krzysztof Piorun Radziwiłł nadał Orli przywilej, w ramach którego w miejscowości mogli się dowolnie osiedlać zarówno chrześcijanie, jak i Żydzi. Zbudował ratusz, powołał radę miejską złożoną z Wójta, pisarza i 6 ławników. Krzysztof Radziwiłł wzniósł tu w 1622 r. zamek i zbór kalwiński. Stworzył rozległy kompleks dworski z pałacem, ogrodem włoskim, obiektami sakralnymi i folwarkiem. Integralną część dworu stanowiła cerkiew zamkowa św. Jana Teologa. Niestety nie zachował się żaden ślad po zamku.

Miasto mocno ucierpiało na znaczeniu podczas najazdów szwedzkich, wtedy też radykalnie zmniejszyła się liczba mieszkańców Orli. W czasie walk zginęli wszyscy mieszkańcy Orli – wyznawcy kalwinizmu. Zapewne stąd bierze się niepotwierdzona i podważana przez historyków opowieść o tym, że orlańska synagoga to budynek zboru kalwinów. Według tej historii w 1753 r. Żydzi kupili budynek od żony Radziwiłła za dosyć pokaźną sumę pieniędzy. Warunkiem sprzedaży, wedle tej legendy było dostarczenie całej, niemałej sumy, w drobnych groszowych monetach, warunek ten został dotrzymany. Obecnie wszelkie źródła obalają tę tezę i zaliczają ją do legend.

Od ok. XVIII w. Orla powoli traciła na znaczeniu. Przyczyną tego były między innymi kwestie związane z własnością miasta, zmiany terytorialne kraju.

W 1938 r. w Orli miał miejsce duży pożar, który strawił przeważającą część miasta. Wedle przekazów ogień zaprószyła Żydówka na skutek niedbalstwa. W czasie wojny na terenie miasta utworzono dwa getta, następnie przemieszczono Żydów do getta w Bielsku Podlaskim, a potem do obozu zagłady w Treblince.