Pierwsza wzmianka o obecności Żydów w Siemiatyczach pochodzi z 1582 roku. Natomiast kahał powstał pod koniec XVII wieku. Pomimo stworzenia struktur gminy żydowskiej, społeczność żydowska Siemiatycz podlegała administracyjnie gminie tykocińskiej aż do połowy XVIII w. z powodu sporu o podatki, jaki wybuchł pomiędzy obiema gminami.

W 1691 r. starszyzna z Tykocina obłożyła kahał w Siemiatyczach cheremem, czyli klątwą, której treść była następująca:

Niechaj oni będą wyklęci i odosobnieni i oddzieleni od wszystkich gmin żydowskich w Polsce. Niech ich chleb będzie chlebem poganina, a ich wino nie ich winem. Dalej niż cztery łokcie nie ma nikt z nimi prowadzić handlu. Wszystkie długi, które są im przynależne niechaj niech będą wstrzymane, a wszystkie ich weksle niechaj będą unieważnione. Ta klątwa będzie tak długo ważna, aż nie przyjdą do nas i nie zapłacą. I oby oni zawsze żyli pod groźbą tej klątwy[[refr:|Korniluk M., Obrazy pamięci [online] http://www.nawschodzie.pl/obrazy_pamieci_folder.pdf [dostęp: 30.06.2014].]].

Jednak Siemiatycze nadal walczyły z Tykocinem i zatarg trwał. W 1726 r. Tykocin nakłada kolejny cherem, który cofnięto po przeprosinach. Kahał w Siemiatyczach uniezależnił się w końcu w 1730 r. pod rządami Anny Jabłonowskiej, która doprowadziła do rozwoju miasta. W 1775 r. ufundowała też synagogę jako zadośćuczynienie za zbudowanie drogi do pałacu na żydowskim cmentarzu. Domy i place żydowskie znajdowały się głównie w rynku i w okolicach synagogi. Oprócz głównej bożnicy były tu jeszcze dwa domy modlitwy oraz Dom Talmudyczny (powstał w 1900 r.) oraz cmentarz.

Żydzi zajmowali się głównie handlem, zwłaszcza zbożem, część utrzymywała się z rzemiosła i przemysłu. Pod koniec XVIII w. kupcy z Siemiatycz handlowali nawet z Lipskiem i Frankfurtem. Od 1860 r. rozwijał się przemysł tekstylny. W dwudziestoleciu międzywojennym powstawały kaflarnie. Okazało się, że siemiatycka glina idealnie nadaje się do produkcji ceramiki. Pierwszą kaflarnię założył Hersz Belkes, a w latach trzydziestych istniało sześć fabryk kafli, z czego pięć należało do Żydów[[refr:|Weiss A., Siemiatycze, [w:] Jewish Virtual Library [online] http://www.jewishvirtuallibrary.org/jsource/judaica/ejud_0002_0018_0_18478.html [dostęp: 30.06.2014].]]. Pod koniec XIX w. Żydzi stanowili 75% ludności miasta.

Po rewolucji 1905 r. w Siemiatyczach zaczęły działać żydowskie organizacje i partie polityczne. Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości w 1918 r., w mieście działały między innymi: Klub Robotniczy, Związek Zawodowy Szewców, Ogólnopolska Syjonistyczna Partia „Mizrachi” (jej wieloletnim liderem był rabin siemiatycki Chaim Baruch Gerstain).

Według ogólnopolskiego spisu powszechnego z 1921 r. w mieście żyło 3718 Żydów. Społeczność w dalszym ciągu się rozwijała, m.in. otwierano nowe szkoły (w tym jesziwę). Tuż przed wybuchem II wojny światowej w mieście mieszkało 4303 Żydów.

Początkowo Siemiatycze zostały zajęte przez Niemców, którzy po wkroczeniu do miasta wzięli władze gminy jako zakładników i zagrozili ich rozstrzelaniem, jeśli zginie choć jeden Niemiec. Krótko po tym miasto zajęły wojska sowieckie. Żydzi, zwłaszcza kupcy i przemysłowcy, padli ofiarą wywózek w głąb Związku Radzieckiego[[refr:|Korniluk M., Obrazy pamięci [online] http://www.nawschodzie.pl/obrazy_pamieci_folder.pdf [dostęp: 30.06.2014].]].

Po wybuchu wojny niemiecko-sowieckiej Siemiatycze na powrót znalazły się pod kontrolą Niemców. 1 sierpnia 1941 r. wszystkich Żydów okupanci zamknęli w getcie. Tuż przed samą likwidacją dzielnicy zamkniętej, miejscowy Judenrat dostał ostrzeżenie od miejscowego oddziału Armii Krajowej, dzięki czemu trzystu osobom udało się uciec. Połowa uciekinierów została jednak zastrzelona. Pozostałych w getcie wywieziono do niemieckiego nazistowskiego obozu zagłady w Treblince, skąd znowu kilku osobom udało się uciec przez przerwane ogrodzenie. Po wojnie do Siemiatycz wróciło około stu Żydów, nie zostali jednak, rozjechali się po świecie[[refr:|Korniluk M., Obrazy pamięci [online] http://www.nawschodzie.pl/obrazy_pamieci_folder.pdf [dostęp: 30.06.2014].]].

W latach 1944–1946 w Siemiatyczach dochodziło do napaści na miejscowych Żydów. Niejednokrotnie zajścia te kończyły się śmiercią ofiary, np. pewna Żydówka nieznanym imieniu i nazwisku została zabita w czasie napadu na dom w Siemiatyczach w dniu 15.05.1945 roku[[refr:|Archiwum Żydowskiego Instytutu Historycznego, zespół Relacje, sygn. 301/2592; Bańkowska A., Jarzębowska A., Siek M., Morderstwa Żydów w latach 1944-1946 na terenie Polski, [w:] „Kwartalnik Historii Żydów” 2009, nr 3(231), s. 361.]].