Pierwsza wzmianka o Żydach w Żółkwi pochodzi z 1593 roku. W 1600 r. wojewoda ruski Stanisław Żołkiewski zezwolił na budowę domu modlitwy. Społeczność była wówczas widocznie jeszcze nieliczna, miała status przykahałka gminy lwowskiej. Usamodzielnienie nastąpiło ok. 1620 r., choć najdawniejsze macewy z cmentarza datowane są ok. 1610.

Z czasem Żydzi otrzymali w mieście własną ulicę, zwaną Żydowską, przechodzącą także przez Bramę Żydowską – jedno z czterech wrót miasta. W 1648–1649 społeczność brała udział w obronie miasta przed kozakami Chmielnickiego.

Żółkiew szybko stała się bardzo ważnym ośrodkiem kultury żydowskiej. W 1640 r. za zgodą właściciela miasta powstała jesziwa. Na całą Europę zasłynęły tutejsze drukarnie, m. in. znajdująca się w zachowanym do dziś budynku przy Rynku 10 oficyna Uriego Fabusa Lewiego z Amsterdamu, istniejąca od 1692 roku. W okresie 1680–1730 miasto stanowiły silny ośrodek sabataizmu.

W 1635 r. wojewoda ruski Jan Daniłowicz zezwolił na budowę murowanej synagogi obronnej. Przywilej ten potwierdzał kilka razy król Jan III Sobieski (1664, 1678, 1687), zapewniając nawet budulec z własnych kamieniołomów, ale ostateczną zgodę wydał dopiero w 1692 r. arcybiskup lwowski Jan Lipski. Słynna synagoga powstała w latach 1692–1700. Była to jedna z najpiękniejszych budowli renesansowych ziemi lwowskiej, być może dzieło budowniczego królewskiego Piotra Bebera. Ponoć z zazdrości miejscowy kler katolicki zabronił Żydom bielić ją z zewnątrz. Za czasów Sobieskiego społeczność żydowska przeżywała rozkwit, korzystając z bezpośredniego związku z dworem królewskim. Nawet synagogę nazywano „Sobieski Szul”.

W XVIII i XIX w. miasto nie miało już takiego znaczenia, a miejscowi Żydzi tworzyli typowy sztetl, choć pozostający pod wyraźnymi wpływami haskali. Tym niemniej, i wówczas działały tu wybitniejsze jednostki, jak wybitny maskil, filozof Natan Krochmal (1785–1840), utrzymujący się z pracy księgowego. Funkcjonowało także tutejsze drukarstwo żydowskie.

W połowie XIX w. zaczął rozwijać się przemysł futrzarski, dając zatrudnienie setkom żydowskich robotników.

W 1931 r. w Żółkwi mieszkało około 3 tys. Żydów. Działały szkoły Talmud-Tora i Tarbut, dom dla sierot i inne gminne instytucje dobroczynne.

Niemcy weszli do miasta w czerwcu 1941 r., już po kilku dniach rozpoczynając drastyczne represje od spalenia zabytkowej synagogi. Do listopada 1942 r. ok. 3,2 tys. z 5 tys. Żydów, znajdujących się wówczas w mieście, zostało wysłane do niemieckiego nazistowskiego ośrodka zagłady w Bełżcu. Pozostałych uwięziono w getcie, gdzie zginęli w marcu 1943 r. z rąk Niemców i ukraińskich kolaborantów. Do momentu wejścia do Żółkwi wojsk sowieckich, 23 lipca 1944 r., przy życiu pozostało 70 Żydów.