Pierwsza pisemna wzmianka o Krzeszowie pojawiła się w 1390 r., w dokumentach Jaśka Kustry, dziedzica Krzeszowa, miejscowość występuje w brzmieniu łacińskim Crzeszow. Przeprowadzone po II wojnie światowej badania archeologiczne dowodzą, że na terenie dzisiejszego Krzeszowa we wczesnym średniowieczu istniała osada, należąca najprawdopodobniej do państwa Wiślan. Historycy wywodzą nazwę od staropolskiego imienia Krzesz i zaliczają je do miejscowości znanych już w XII wieku. Potwierdzają to badania Rudolfa Jamki, który natrafił na terenie Krzeszowa na szczątki wczesnośredniowiecznego pieca. Spolszczoną już nazwę Krzeszów zawierają rejestry poborowych, które zostały sporządzone w 1515 roku. Jak podają dostępne dokumenty, w tymże roku królewszczyzna krzeszowska obejmowała pięć pobliskich miejscowości, a w samym Krzeszowie działało wówczas siedem karczem, dwa szynki i młyn. Już od XV wieku Krzeszów był ważnym portem rzecznym na Sanie, to z niego tratwami spławiano towary do Warszawy, Płocka, Torunia, Elbląga, Gdańska.

W 1520 r., król Zygmunt I Stary wydzierżawił zamek krzeszowski Spytkowi z Tarnowa, a następnie Stanisławowi Tarnowskiemu. W 1580 r. król Stefan Batory wydzierżawił starostwo krzeszowskie Janowi Zamoyskiemu, zaś w 1588 r. król Zygmunt III Waza przekształcił dzierżawę na dziedziczną własność. Objęte przez niego wioski to: Piskorowice, Kulno, Wola Kulońska, Biszcza, Korchów, Księżpol, Bukowina i Kamionka. W 1590 r. Zamoyski włączył Krzeszów w skład Ordynacji, potem zaś ucznił go stolicą klucza krzeszowskiego, w skład którego wchodziły: Biszcza, Bukowina, Kamionka, Korchów, Księżpol, Kulno, Lipiny, Piskorowice, Tarnogród, Wola Kulońska, Potok i Płusy. Krzeszów pełnił rolę ważnego portu na Sanie, przez który przechodziło zboże z ordynacji Zamoyskich.

W 1641 r. Władysław IV Waza podniósł Krzeszów do rangi miasta, wydając dekret o następującej treści: „...pragnąc by nowo założone miasto (de novo erectum) z Ziemi Przemyskiej będącej własnością Katarzyny Zamoyskiej wdowy po Tomaszu Kanclerzu Wielkiemu Koronnemu, przyzwoitego nabierało wzrostu obdarzam je prawem magdeburskim; co rok podawać mają mieszczanie ośmiu z pomiędzy siebie, z których jednego na burmistrza, a 5 na rajców zamianuje dziedzic; zatwierdzamy istniejące już cechy, nowe zaprowadzić pozwalamy; ustanawiamy targ i dwa jarmarki...”.

Wiek XVII przyniósł Krzeszowowi wiele klęsk: najazdy tatarskie, przemarsz wojsk szwedzkich, oraz pożar (1688 r.) który zniszczył olbrzymią część zabudowy drewnianej oraz akta miejskie. Miasteczko nie uniknęło grabieży także podczas konfederacji barskiej i targowickiej.

Po I rozbiorze Krzeszów znalazł się w zaborze austriackim, kilkakrotnie zmieniając przynależność administracyjną. W 1773 r. miasto znalazło się w cyrkule bełzkim z siedzibą w Zamościu. W 1775 na rok przeszło do dystryktu biłgorajskiego, aby potem znaleźć się w cyrkule tomaszowskim, a końcu w cyrkule zamojskim. W 1809 r. miasto, jako jedyne galicyjskie znalazło się w Księstwie Warszawskim. Takie położenie spowodowało spadek znaczenia Krzeszowa jako ośrodka handlowego, gdyż na krzeszowskie jarmarki nie przybywała już ludność zza Sanu, z Galicji. Dopiero w 1853 r. władze wydały dekret umożliwiający przekraczanie granicy mieszkańcom 3 milowej strefy przygranicznej. W 1863 r. na mocy ukazu carskiego Krzeszów, w ramach represji po Powstaniu Styczniowym, jak szereg miast "kongresówki" utracił prawa miejskie.

W czasie I wojny światowej w 1914 r. na granicznym Sanie zatrzymał się front. Wskutek ostrzału artyleryjskiego Krzeszów utracił ok. 80% zabudowy, w większości drewnianej.  Zniszczeniu uległy cerkiew prawosławna, pozostałości zamku – dworu obronnego znajdującego się na wzgórzu Rotunda oraz spichrze znajdujące się nad Sanem. Poetycki obraz zniszczeń Krzeszowa w 1914 r. zawarł poeta i żołnierz Legionów – Kazimierz Wierzyński w wierszu "Krzeszów" z tomu Wielka Niedźwiedzica (1923).

Po utworzeniu Królestwa Polskiego, Krzeszów wszedł w skład obwodu zamojskiego (z siedzibą władz w Janowie Lubelskim). Od 1863 r. Krzeszów znalazł się w powiecie biłgorajskim guberni lubelskiej. W 1869 r. utracił prawa miejskie, poddany został administracji wójta gminy i stał się lokalnym centrum gminy dla pobliskich wsi: Bystrego, Jasienników, Kamionka, Krzeszowa Górnego, Krzeszowa Dolnego, Kustrawy, Nowej Wsi, Podolszynki Ordynackiej, Podolszynki Plebańskiej i Sigiełki Łazów. Tak też było w międzywojennej Polsce. Właściwie w takim układzie administracyjnym przetrwał do 1955 r., kiedy to z gminy Krzeszów powstały gromada Krzeszów i gromada Bystre, dołączone do powiatu Leżajsk, należącego do województwa rzeszowskiego. W wyniku tego układu gmina Krzeszów straciła część swego terytorium (Górny Krzeszów).

W 1972 r. była próba powrotu Krzeszowa do lubelskiego, ale zakończyła się niepowodzeniem. Na skutek kolejnych zmian administracyjnych w 1975 r. Krzeszów wszedł w skład woj. tarnobrzeskiego, tracąc status siedziby gminy. Odzyskał go w 1981 r. W XX w. najważniejsze i najtragiczniejsze wydarzenia dla tej miejscowości to wojny.

Strategiczne, nadsańskie i nadgraniczne położenie przyciągnęło tu front. Kilkutygodniowe boje w pierwszych miesiącach I wojny światowej, dwukrotna fala walk, spowodowały straszliwe szkody. Miejscowość została doszczętnie zniszczona, a ludność długo leczyła rany. Wrzesień 1939 r. również zapisał wojenny czas. Najpierw przez miasto wycofywała się armia polska, a później, 14 września, przeprawiał się przez San VIII Korpus armii niemieckiej. Już w 1940 r. w Krzeszowie rozpoczęto organizację ruchu oporu. W 1942 r. miejscowy Związek Walki Zbrojnej (ZWZ) skupiał około 40 osób. Prowadzone było również przez miejscowych nauczycieli tajne nauczanie. Kilkunastu krzeszowian zapłaciło za walkę z wrogiem najwyższą cenę. Na cmentarzu parafialnym znajduje się pomnik nagrobny poświęcony żołnierzom AK z Krzeszowa i okolic.

Pisząc o okupacji należy wspomnieć o eksterminacji ludności żydowskiej, której udział w całej społeczności miasta był znaczący. W listopadzie 1942 r. miała miejsce masowa egzekucja ludności żydowskiej w lesie Chojniak.

Fenomenem historycznym można nazwać tolerancję religijną, która panowała przez kilka wieków w Krzeszowie. Obok siebie zgodnie tu egzystowali rzymskokatoliccy, grekokatolicy, prawosławni i przedstawiciele społeczności żydowskiej. Każda grupa miała tu swoją świątynię. Dramatyczne dzieje tego nadsańskiego miasteczka ocaliły tylko katolików i ich kościół.

Po II wojnie światowej Krzeszów stał się – tak jak wcześniej – lokalnym ośrodkiem handlowym i gospodarczym dla kilkunastu okolicznych wiosek.